Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lysine β-Hydroxybutyrylation

1.文章简介

2.研究背景

组蛋白密码蕴含着基因序列和生物个体性状间的重要调控信息，它能动态地调节染色质的结构和功能从而将传统遗传密码的信息含量进行了大幅度的扩展。
组蛋白修饰是表观遗传学的重要组成部分，它调控着众多基因的表达进程。
组蛋白的修饰与多种疾病的发生、发展有重要的关系。

3.研究方法

运用高分辨率质谱技术和生化方法鉴定并验证了一种新的组蛋白修饰-三羟基丁酰化修饰，使用RNA-seq 和CHIP-seq 等技术对这种新的组蛋白修饰的功能进行了探索。
研究思路
运用高分辨率质谱技术发现并鉴定三羟基丁酰化修饰 ；
运用生物化学实验对这种新的组蛋白修饰进行验证；
运用高通量测序技术对三羟基丁酰化修饰的功能进行探索。
文章亮点
发现一种新的组蛋白修饰的表观遗传调控方式，并发现它对基因的表达有重要的代谢调控作用。

4.研究成果

1.组蛋白β三羟基丁酰化修饰的发现
综合运用高分辨率质谱技术和生化方法在小鼠HEK293细胞系中发现了一种新的蛋白质翻译后修饰–三羟基丁酰化修饰，修饰的位点在组蛋白的赖氨酸残基上(Figure 1)。

2.组蛋白β三羟基丁酰化修饰的形成途径

用同位素标记三羟基丁酸的碳原子，检测显示三羟基丁酰化修饰的基团上能检测出同位素碳原子，这就表明β三羟基丁酰化修饰是由三羟基丁酸和赖氨酸残基发生化学反应而产生的(Figure 2)。

3. 细胞内的三羟基丁酸调控组蛋白赖氨酸β三羟基丁酰化。
通过生化实验证实提高细胞内的三羟基丁酸的浓度可以明显提高β三羟基丁酰化的水平(Figure 3)。
在小鼠实验中，采用饥饿的方式，可以明显提高小鼠肝脏中三羟基丁酸的浓度。

4.组蛋白β三羟基丁酰化的位点 。
在小鼠和人源细胞中，通过生化实验对组蛋白上的β三羟基丁酰化的位点进行分析，一共发现了44个保守的修饰位点，这些位点存在于H1、H2A、H2B、H3 和H4等组蛋白的赖氨酸残基上(Figure 4)。

5.组蛋白β三羟基丁酰化在基因组水平上的分布 。
以小鼠的肝脏组织为研究材料，采用CHIP-seq 技术探究β三羟基丁酰化的位点在基因组水平上的分布情况，结果显示这种表观遗传修饰在众多基因的启动子区域有明显的富集(Figure 5)。

6. 饥饿诱导组蛋白β三羟基丁酰化水平上的上升。
将小鼠在饥饿状态下饲养48小后，取其肝脏为研究材料， 开展 RNA-seq和CHIP-seq 实验，结果显示饥饿能诱导众多基因的β三羟基丁酰化水平上升，进而激活一部分基因的表达或使一部分基因的表达水平上调(Figure 6)。

原文出处：

Xie Z, Zhang D, Chung D, Tang Z et al.,2016. Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lysine β-Hydroxybutyrylation.   Mol Cell, 62:194-206.