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TDP-43 repression of nonconserved cryptic exons is compromised in ALS-FTD

1.文章简介

文章题目 TDP-43 repression of nonconserved cryptic exons is compromised in ALS-FTD
中文题目 TPD-43抑制调控非基因保守区域隐秘外显子剪切在ALS-FTD中的病理特征
期刊名 Science   IF: 33.611
作者
发表时间 2015
实验材料 小鼠ES细胞和人类HeLa细胞
测序平台 Illumina HiSeq 2000
相关产品 RNA-seq

2.研究背景

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和额颞叶失智症(FTD)是严重危害人类健康的神经退行性疾病。ALS表现为上运动神经元和下运动神经元出现损伤之后,全身肌肉逐渐无力和萎缩,可进展为语言、吞咽或呼吸困难,最终因呼吸衰竭而死亡。FTD是发病率仅次于阿兹海默症的早发性失智症,由额颞叶神经元的进行性损伤导致病人的语言障碍、认知和行为改变。虽然这两类疾病的临床表现有较大差异,越来越多的研究显示ALS和FTD具有共同的病理和遗传特征。转录抑制蛋白TPD-43 (Transactivation response element DNA-binding protein 43,又称TARDBP) 就是在这两类疾病发生中起到关键作用的基因之一。

3.研究内容

通过对比检测TPD-43敲除的小鼠ES细胞和人类HeLa细胞的选择性剪切情况,发现受到TPD-43抑制调控的隐秘外显子(Cryptic exons)剪切在ALS发生中起重要作用。研究者们鉴定出的数个受TPD-43调控剪切的隐秘外显子已在FTD-ALS病例中得到证实。

4.文章亮点

本研究揭示了与TPD-43相关的FTD-ALS新病理,为寻找新的疾病分子标记和治疗策略提供了依据。

5.研究成果

1.鉴定小鼠中受TPD-43调控的隐秘外显子

本研究对TPD-43敲除的小鼠ES细胞和对照组细胞进行RNA-seq后,通过分析其选择性剪切情况,找到了一些受TPD-43调控的隐秘外显子剪切。这些选择性剪切仅仅出现在基因组的非保守区域,并且在其邻近区域通常含有UG tandom repeats。
http://114.115.208.242/wp-content/uploads/2015/12/RNA_TPD1-1024x881.png

2.过量的隐秘外显子剪切导致细胞死亡

已有报道TPD-43敲除会引起细胞死亡。而在TPD-43敲除的细胞系中转入eGFP、N端TPD-43和剪切抑制蛋白RAVER1的融合蛋白(GTR)后,可抑制TPD-43敲除引起的细胞死亡。另外对GTR转染细胞系进行RNA-seq的结果显示,在TPD-43敲除细胞系中出现的隐秘外显子剪切水平显著降低。(图2)这些结果说明TPD-43敲除细胞系中过量的隐秘外显子剪切可能导致细胞死亡。
http://114.115.208.242/wp-content/uploads/2015/12/RNA_TPD2.png
3.人类HeLa细胞中的隐秘外显子剪切分析

研究者们使用HeLa细胞构建了TPD-43敲低细胞系,RNA-seq结果显示TPD-43敲低的HeLa细胞系中同样存在大量的隐秘外显子不当剪切,其邻近区域同样含有UG tandom repeats(图3)。此外,由于TPD-43介导的隐秘外显子剪切发生在非保守基因区域,因此人类和小鼠细胞中TPD-43调控的隐秘外显子分属的基因区域没有重叠。

在HeLa细胞中发现的受TPD-43介导调控的两个基因—AG4B和GPSM2—的隐秘外显子剪切,随后在ALS-FTD病人的脑组织中得到了验证。这两个基因的可变剪切在7例病人(5例FTD,1例ALS,1例FTD-ALS)均有检出,而在7例健康组对照中没有检出(图4)。
http://114.115.208.242/wp-content/uploads/2015/12/RNA_TPD3.pnghttp://114.115.208.242/wp-content/uploads/2015/12/RNA_TPD4.png

原文出处:

Ling, J. P., Pletnikova, O., Troncoso, J. C., & Wong, P. C. (2015). TDP-43 repression of nonconserved cryptic exons is compromised in ALS-FTD. Science, 349(6248), 650–655. doi:10.1126/science.aab0983

菊子曰 菊子曰:最棒的博客软件!
Category: CNS-Reading2015年12月21日
标签: RNA-seq
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